El 31 de agosto de 2018, Lo Celso llegó al Betis en calidad de cedido, con una opción de compra posterior de 30 millones de euros. El 16 de abril de 2019 se ejecutó la opción de compra que incluía la cesión. El 8 de agosto de 2019 el Real Betis Balompié hizo oficial su cesión por una temporada con opción de compra al Tottenham Hotspur. El 31 de enero de 2022 regresó al fútbol español tras llegar cedido al Villarreal C. F. hasta final de temporada. Finalizada la temporada 2015, también logró un tercer puesto en el Campeonato de Primera División. Jugó su segundo partido en Primera División, frente a Sarmiento de Junín, en el Estadio Gigante de Arroyito, un encuentro que terminó 1-1, marcando su primera asistencia al delantero Marco Ruben. En el segundo encuentro, ante Colombia, Lo Celso fue uno de los pocos jugadores que Scaloni conservó en su alineación titular, camiseta tottenham 2023 ya que había hecho un recambio de la formación inicial para dar rodaje a todos los citados.
Fue parte de la alineación titular en el primer partido ante el combinado tricolor; salió reemplazado por Maximiliano Meza en el minuto 73. En el segundo cotejo frente a los aztecas, Lo Celso entraría a los 59 minutos, en sustitución de Erik Lamela. Luego de su participación en la selección olímpica, Lo Celso fue convocado por primera vez a la selección absoluta un año más tarde, para la doble fecha FIFA de noviembre de 2017 por Jorge Sampaoli, haciendo su debut como titular el 11 de noviembre, en un partido amistoso que la escudra nacional debía disputar ante Rusia en Moscú, rumbo a la Copa Mundial de Fútbol de 2018 (competición a la cual había sellado su clasificación unos meses antes), donde jugó hasta el minuto 59, cuando fue sustituido por Alejandro Gómez. Rosario Central se enfrentó a Boca Juniors el 4 de noviembre, obteniendo el subcampeonato en dicho certamen luego de caer ante los xeneizes por 2-0 en un partido no exento de polémicas por el arbitraje de Diego Ceballos. Es hermano del joven futbolista de Rosario Central, Francesco Lo Celso. Llegó a las inferiores de Rosario Central en enero de 2010. Obtuvo los títulos de AFA en Novena División en ese mismo año, de Sexta en 2013, y de Reserva en 2014. Jugador de gran habilidad, tuvo su debut en Primera División el 19 de julio de 2015, ante Vélez Sarsfield con 19 años, en un encuentro que finalizó 0-0. El entrenador Eduardo Coudet dispuso su ingreso a los 78 minutos de juego, en reemplazo de Víctor Salazar.
En el clásico ante la verdeamarela, el jugador tendría un papel destacado al tener la primera situación clara de peligro, después de que sacara un potente remate que pasó muy cerca del guardameta brasileño Alisson Becker tras haber recibido el balón por un error del centro canarinha Casemiro, pero no lograría poder definir, y saldría sustituido por Eduardo Salvio a los 73′. En noviembre, Lo Celso sería citado para disputar los últimos encuentros del seleccionado nacional del año corriente, midiéndose en ambos ante el conjunto mexicano en territorio local. Lo Celso sería nuevamente citado al seleccionado nacional en el mes de septiembre, para disputar los primeros encuentros del conjunto albiceleste posteriores a la Copa del Mundo, en esta ocasión por Lionel Scaloni, que había tomado las riendas del equipo por un tiempo indefinido tras la renuncia de Jorge Sampaoli. Lo Celso continuaría siendo citado por Sampaoli a los próximos partidos de preparación del combinado celeste y blanco de cara al Mundial, incluyendo a los primeros amistosos de 2018, ante Italia y España en marzo, y contra Haití en mayo, en los cuales el mediocampista del PSG se ganó su lugar como una de las jóvenes promesas del equipo argentino. Lo Celso participaría como una de las caras de la renovación generacional del combinado celeste y blanco en el primer amistoso ante Guatemala en Estados Unidos, en el cual también marcaría su primer gol internacional con la casaca albiceleste, desbordando al arco rival con un zurdazo fuera de área, y poniendo el 2-0 parcial (Gonzalo «Pity» Martínez había anotado el primero de penal), que finalizaría en un triunfo albiceleste por 3-0 ante su par centroamericano.